Comme avec la série Advanced Generation et Diamond & Pearl avant elle, la série Best Wishes! commence avec seulement Ash Ketchum, qui se dirige vers la région d'Unova, située loin de Kanto, Johto, Hoenn et Sinnoh, avec son Pikachu. Après avoir rencontré le nouvel entraîneur et rival Trip et le professeur Juniper de la région, il gagne des compagnons de voyage à Iris, une fille d'une ville connue pour son Dragon Pokémon, et Cilan, Pokémon Connoisseur et le Grass Pokémon spécialiste des trois leaders de gym de la ville du détroit.

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