L'histoire commence lorsque Kazuki Muto, un lycéen, est tué une nuit en sauvant une mystérieuse jeune fille d'un monstre. Il se réveille dans son dortoir, croyant qu'il s'agissait d'un rêve. Il se réveille dans son dortoir, croyant qu'il s'agissait d'un rêve. Cependant, il découvre rapidement que ce rêve n'en était pas un lorsqu'un monstre serpentin géant les attaque, lui et sa sœur. Tokiko Tsumura, la fille qu'il a sauvée, lui explique que le monstre est un homoncule. Kazuki a été attaqué et tué par ce monstre alors qu'il la sauvait. Cependant, se sentant responsable de lui, elle l'a ranimé en plaçant un médaillon de Kakugane dans sa poitrine, lui servant de cœur de remplacement.
Le Kakugane, comme l'explique Tokiko, est un dispositif alchimique qui, lorsqu'il est activé, prend une certaine forme en fonction de l'utilisateur du Kakugane, formant un Buso Renkin unique. Le Buso Renkin est la seule chose qui puisse détruire un monstre homoncule. Kazuki crée donc son propre Buso Renkin (le "Sunlight Heart", une énorme lance). Avec Tokiko et son propre Buso Renkin (la "Jupe de la Valkyrie", une faux d'exécution), Kazuki rejoint le combat contre les homoncules et leur maître.
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